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3個故事概覽突飛猛進的腸道病毒組研究

3個故事概覽突飛猛進的腸道病毒組研究

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2020/05/22 11:15
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【摘要】:
3個故事概覽突飛猛進的腸道病毒組研究

3個故事概覽突飛猛進的腸道病毒組研究

編者按:

 

提到病毒可能很多人就會想到疾病和死亡,尤其是在當下這個特殊的時期。

 

過去 2 個月,新冠肺炎(COVID-19)在全世界范圍內大流行,截至 4 月 9 日 15:00,中國累計確診人數達到 83,249 人,海外確診人數達到 1,431,254 人。不論是谷歌學術還是 Pubmed 的頁面上都開辟了新冠肺炎鏈接,一鍵就能直接獲取關于該病毒的最新研究進展。

 

但是和細菌一樣,病毒與疾病或死亡之間并不能直接畫上等號。實際上,不論是在我們的腸道中還是皮膚表面都存在著大量的病毒,而關于病毒,我們知之甚少。

 

 

不過,最近出現了許多關于腸道病毒的新研究。今天,我們就來一起聊聊腸道病毒組。

未知的病毒組


過去十年,腸道微生物組領域快速發展,但是實際上我們對腸道微生物組的認識仍然十分有限,尤其是當涉及到腸道中的病毒時,我們對這些微生物的了解就更加不足了。因此,人類腸道中的病毒也被稱為“暗物質”。

 

近年來,人們已經逐漸意識到腸道病毒和細菌一樣對宿主的健康也具有重要意義,越來越多的研究開始關注腸道病毒組。

 

今天,我們就來講 3 個關于腸道病毒組的故事。首先,從糞便病毒組移植(FVT)開始說起。

 

 

故事1

移植或服用病毒能治病?

 

我們已經聽過很多關于糞菌移植(FMT)的成功案例,也有許多公司如 Rebiotix 公司正在積極開展使用糞菌移植治療艱難梭菌感染的臨床試驗。但是糞便病毒組移植你可能是第一次聽說。

 

(關于此內容《腸道產業》有相關報道,推薦閱讀:終于,有菌群藥物殺入 3 期臨床!期待這家公司成功!

 

過去的研究發現肥胖和 Ⅱ 型糖尿病與腸道菌群失調有關,也有研究提示我們或可通過調控病毒進一步改善腸道菌群,那么糞便病毒組移植真的有可能治療肥胖嗎?

 

近期,Gut  雜志上發表了來自丹麥哥本哈根大學研究團隊關于 FVT 的一項概念驗證試驗結果。

 

該研究發現在接受精瘦小鼠的糞便病毒組后,采取高脂飲食的小鼠腸道細菌和病毒組發生變化,同時體重增長緩慢,并且還能夠保持正常的血糖指標。

 

關于該研究《熱心腸日報》做過相關報道:

移植糞便病毒組,改善小鼠糖尿病和肥胖

[IF:17.943]

Gut

① 對高脂喂養的小鼠進行糞便病毒組移植(FVT),移植來自低脂喂養的瘦小鼠的盲腸病毒組;② FVT 后第 6 周,受體小鼠的體重增長顯著降低,且葡萄糖耐受性與瘦小鼠相似,沒有發生高脂喂養引起的糖耐受損;③ 與此一致的是,FVT 顯著改變了小鼠的腸道細菌和病毒組成、血漿代謝物以及與肥胖和 2 型糖尿病相關基因的表達水平;④ 但在 FVT 前進行抗生素預處理,反而會削弱 FVT 的有益效果。

 

Faecal virome transplantation decreases symptoms of type 2 diabetes and obesity in a murine model
03-12, doi: 10.1136/gutjnl-2019-320005

【主編評語】噬菌體是糞便病毒組的主要成員,移植糞便病毒組(FVT)或能有效的操縱腸道菌群。Gut最新發表了來自丹麥哥本哈根大學團隊的研究,在一項概念驗證試驗中發現,接受瘦小鼠的糞便病毒組移植后,吃高脂食物的小鼠體重增長變慢,同時還能保持正常的血糖指標,FVT 引起的腸道菌群變化可能介導了這些對代謝的保護性作用。這項研究說明,噬菌體介導的療法或能用來治療肥胖和糖尿病等腸道菌群相關疾病。

該研究提出了一種全新的微生物治療方案,并且為利用病毒調控細菌乃至整個微生物組提供了有力的支持。不過也有人提出質疑,糞便病毒組移植真的比糞菌移植要更加安全嗎?

 

 

這一問題目前我們可能還無法回答,但是在使用病毒進行治療方面,實際上已經有很多公司在嘗試利用噬菌體療法了。

 

伴隨著微生物組研究的發展,人們提出了一種全新的微生態藥物療法——噬菌體療法。該療法是指通過找到專有細菌靶標,并針對這些靶標定制天然和工程化的噬菌體混合物(被稱為“噬菌體雞尾酒”),以消滅這些特定的細菌,恢復微生物組。

 

雖然目前大部分的研究都處于臨床前階段,但是該療法一直被市場看好。

 

位于維也納的 PhagoMed 公司的幾款噬菌體候選藥物正在進行臨床前研究。

 

PhagoMed 公司首席執行官兼聯合創始人 Lorenzo Corsini 表示:“無論這些細菌是否耐藥,噬菌體都能殺死他們。而且噬菌體還具有額外的優勢,那就是它們可以精確地靶向細菌菌株,而不殺死有益細菌,這是抗生素所做不到的?!?/p>

 

不過也有另外一些微生物公司已經領先一步,率先進入了臨床階段。

 

以色列的 BiomX 初創公司針對痤瘡的噬菌體療法 BX001 已經進入了臨床 I 期。

 

3 月 31 日,BiomX 公布了 BX001 第一階段研究的陽性結果。結果顯示,與安慰劑相比,高劑量 BX0001 組的痤瘡丙酸桿菌相對豐度顯著降低。而痤瘡丙酸桿菌已被報道會引起痤瘡。

 

另外 BiomX 也在積極研究針對炎癥性腸病的噬菌體候選藥物。

 

 

而另一家位于美國的噬菌體療法初創公司 Locus Biosciences 于今年 1 月宣布開展世界上首個針對重組噬菌體療法的對照臨床試驗。

 

該試驗針對 Cas3 的 CRISPR Cas3 增強噬菌體(crPhage)產品,該產品能夠靶向引起尿路感染的大腸桿菌。

盡管,人們已經開始嘗試通過移植或“服用”病毒的方式來治療疾病,但是千萬不要因此就認為我們對腸道病毒組已經有了充分的了解,其實我們才剛剛開始探索,甚至關于正常人的腸道病毒組的穩定性問題也是最近才有了答案。

 

這就是我們今天要講的第 2 個故事。

 

故事2

穩定而個體化的腸道病毒組

 

我們已經知道腸道中存在的大部分病毒是噬菌體,但是這些病毒是穩定存在的嗎?會隨著時間變化嗎?

 

近期,愛爾蘭科克大學的微生物學家回答了這個問題。

 

研究人員監測了 9 名健康人的腸道病毒組整整一年,監測了 1 名健康人的病毒組兩年多。結果顯示腸道病毒隨著時間推移沒有發生顯著變化,是穩定存在的,且是高度個體化的。

 

關于該研究《熱心腸日報》做過簡要報道:

Cell子刊:穩定、個體化的人類腸道病毒組

Cell Host and Microbe

[IF:15.753]

① 納入10名健康成年人,用宏基因組學方法深入分析糞便病毒組成在1年間的變化,發現腸道病毒組是高度個體化和穩定的;② 將個體腸道病毒中穩定存在且高占比的病毒組分命名為“持久穩定的個體病毒組”(PPV),主要包括烈性的crAss樣噬菌體和其它有尾噬菌體目成員,以及微小噬菌體科;③ 這些持久穩定存在的噬菌體可能與占主導地位的腸道細菌類群(如擬桿菌屬、普氏菌屬和糞桿菌屬)有關。

The Human Gut Virome Is Highly Diverse, Stable, and Individual Specific
2019-10-09, doi: 10.1016/j.chom.2019.09.009

【主編評語】人類的腸道中含有大量的病毒,其中絕大部分是噬菌體。在人腸道微生物組的研究中,關于病毒組的研究還比較缺乏。Cell Host and Microbe發表的一項研究,開發了基于宏基因組學的方法工具,能更為深入全面的分析人類腸道病毒組。該研究通過縱向隊列分析表明,人腸道病毒組是穩定且高度個體化的,且每個人都存在“持久穩定的個體病毒組”(PPV),由靶向主要腸道細菌類群的烈性噬菌體組成。這些發現為進一步深入研究人類腸道病毒組打下了基礎。

英國 Quadram 研究所的 Evelien Adraenssens 對該工作評價道:“它證實了最近的一種觀點,即成年個體之間不存在核心腸道病毒,這一點與我們腸道微生物組中的細菌不同,因為不同人之間存在很多相同的細菌。

 

 

因此,我們需要對腸道中的病毒進行更多的研究,以建立健康人腸道病毒基線,同時還要考慮到地理、種族、生活方式等因素的影響。只有在知道什么是健康的病毒之后,我們才可以研究病毒與復雜疾病的關聯,以及尋找可用作疾病標記物的病毒?!?/p>

 

而科克大學的研究人員也正是考慮到基線這一問題才決定進行該研究。

 

該研究的第一作者 Andrey Shkoporov 表示:“我們認為,‘在我們開始探究不同健康狀況間的病毒差異之前,為什么我們不考慮健康人之間腸道病毒的縱向穩定性和個體間差異呢?’”

 

于是就有了這項聽起來好像并不是那么復雜的研究。確實,和過去許多關于腸道細菌組的研究類似,只需要定期采樣然后測序分析即可,但是當你把細菌組換成病毒組時,這件事的難度就大大增加了。

 

這是因為不同病毒之間差異巨大,缺乏像細菌的 16S rDNA 或真菌的 ITS 一樣的代表性序列,而且病毒數據庫所含信息并不完整,換句話就是腸道中存在著大量病毒根本不在現有的數據庫中。

 

Shkoporov 說,由于 99%的腸道病毒是未知的,因此不可能依靠已有的病毒序列數據庫來找出腸道中全部病毒。

那要怎么辦呢?

 

研究人員最終決定通過下述方法來進一步揭示腸道病毒組隱藏的系統發育核心:首先,對序列進行組裝,接著,預測編碼蛋白質的基因,然后通過分析數據庫中已有的蛋白質與這些由長 DNA 序列編碼的蛋白質之間的相似性來推測病毒可能具有的結構或功能。

 

Shkoporov 補充說:“這可以幫助我們大致了解我們正在處理哪種病毒?!?/p>

 

通過這種方法,該研究發現病毒組中含有大量的噬菌體,主要包括烈性的 crAss 樣噬菌體和其它有尾噬菌體目成員,以及微小噬菌體科。

 

麥吉爾大學的微生物學家 Corrine Maurice 說:“這項研究為腸道內的噬菌體建立了重要的數據庫。這是一個我們沒有的數據庫,它為我們提供了新工具,能夠讓我們進一步研究這些噬菌體對宿主健康的影響,幫助我們提出一些非??岬男录僭O?!?/p>

 

有意思的是,雖然個體間差異巨大,但是腸道病毒組也并非毫無規律可循。該研究發現這些穩定存在的噬菌體可能與占主導地位的腸道細菌有關。

 

對此,Adraenssens 表示:“不同個體的腸道病毒組非常不同,但是卻與同一個體中的細菌組很相關。這一結論讓我產生了一個疑問,即是否在序列水平上不相關的噬菌體在不同個體中占據相同的位置呢?”

 

盡管,關于腸道病毒組我們仍然有很多未知之謎,但是該研究為我們帶來了許多關于腸道病毒組的新見解,對未來的研究具有重要意義。

 

圣路易斯華盛頓大學的兒科胃腸病學家 Lori Holtz 說:“雖然我們并不知道病毒和其他微生物在人的腸道中是如何相互作用的,不過可以肯定的是一定存在相互作用。該研究的這些發現可以為未來研究包括病毒組在內的微生物組在發育或疾病中的作用提供參考?!?/p>

 

那么病毒組到底在疾病中可能會起什么樣的作用呢?與疾病之間有什么樣的關聯呢?

 

近期有報道發現發育不良的兒童中腸道噬菌體特征與正常兒童明顯不同。

 

關于該研究《熱心腸日報》做過相關報道:

Cell子刊:發育不良兒童的腸道噬菌體特征

Cell Host and Microbe

[IF:15.753]

① 發育不良兒童的腸道菌群發生改變,變形菌門豐度增高;② 分析孟加拉國38月齡以下發育不良兒童的腸道菌群和噬菌體,發現其噬菌體組成與正常兒童明顯不同;③ 正常兒童中溫和噬菌體更多,發育不良兒童的腸道細菌有更多的與疾病和代謝相關的特征;④ 體外交叉感染實驗表明,低齡(≤23月齡)兒童的噬菌體可影響菌群的組成和數量,發育不良兒童的噬菌體可使健康兒童腸道菌群的變形菌門豐度增加;⑤ 研究提示噬菌體或參與了發育不良兒童的菌群變化。

Bacteriophages Isolated from Stunted Children Can Regulate Gut Bacterial Communities in an Age-Specific Manner
02-12, doi: 10.1016/j.chom.2020.01.004

【主編評語】發育不良在全球范圍內影響約22%的5歲以下兒童,這些患兒的腸道菌群以變形菌門細菌增多為特征,但尚不清楚其腸道噬菌體的特征和作用。Cell Host and Microbe近期發表的一項研究,對比了不同年齡段的發育不良患兒與正常兒童的腸道菌群和噬菌體組成,發現低齡兒(≤23月齡的未斷奶的嬰幼兒)的腸道噬菌體有更強的調控腸道細菌的能力,表明噬菌體或許參與了發育不良患兒的腸道菌群改變,提示對發育不良兒童進行早期腸道菌群干預可能更加有效。

此外,早在 2015 年,一篇發表在 Cell 上的文章就提出潰瘍性結腸炎(UC)和克羅恩?。–D)患者腸道病毒組的豐富度發生變化1。

 

 

而 2019 年 3 月,香港中文大學 Siew C Ng 團隊則報道發現 UC 患者的腸粘膜病毒組結構和功能發生變化,其中,多樣性、豐富度、種類均衡性均降低。

 

關于該研究《熱心腸日報》做過相關報道:

香港中文大學Siew C Ng:揭秘潰瘍性結腸炎相關的腸粘膜病毒組變化

Gut

[IF:17.943]

① 腸粘膜病毒組結構和功能的變化,是潰瘍性結腸炎(UC)的標志;② UC患者的腸粘膜病毒組中,有尾噬菌體目的豐度高,但多樣性、豐富度、種類均衡性低,這一現象與腸粘膜炎癥相關;③ 與對照人群相比,UC患者腸粘膜中埃希氏菌噬菌體、腸桿菌噬菌體的豐度顯著升高;④ UC患者的噬菌體組功能獨特,與細菌宿主適應性、致病性相關的功能被選擇性地增強;⑤ 在UC患者腸粘膜中,細菌-噬菌體互作功能有顯著降低。

Gut mucosal virome alterations in ulcerative colitis
2019-03-06, doi: 10.1136/gutjnl-2018-318131

【主編評語】香港中文大學Siew C Ng團隊近期在《Gut》發表研究,發現中國的潰瘍性結腸炎患者中,腸粘膜病毒組的結構和功能有顯著變化,提示腸道噬菌體在潰瘍性結腸炎發病中可能具有重要作用。

但是有趣的是關于炎癥性腸?。↖BD)患者腸道病毒組豐富度的變化,有科研人員提出了另一個不一樣的結論。 這就是我們今天要說的最后一個故事。

故事3

IBD患者腸道中的“暗物質”

 

這個故事依然與科克大學的微生物學家有關。

 

之前我們已經反復提到關于病毒有太多未知,因此依賴于數據庫的方法可能會讓我們丟失很多的信息,甚至會對最終的結果產生影響。

 

事實上,雖然已經有許多研究報道發現 IBD 患者的腸道病毒組組成和功能發生改變,但是這些研究幾乎都是基于可被注釋的病毒數據,而這些信息只占整個病毒組全部信息的 15%左右,這就意味著大量的病毒序列在分析時被丟棄了。

 

因此,2019 年 11 月,科克大學的研究人員使用全病毒組分析方法對公開數據庫中的健康人和 IBD 患者的腸道病毒組重新進行了分析,進一步揭示了 IBD 患者腸道病毒組中的“暗物質”。

 

關于該研究《熱心腸日報》做過相關報道:

Cell子刊:全病毒組分析揭示IBD腸道病毒組中的“暗物質”

Cell Host and Microbe

[IF:15.753]

① 對公開數據庫中的健康人及IBD患者腸道病毒組進行重新分析,共61名健康人、27名克羅恩病患者及42名潰瘍性結腸炎患者;② 通過全病毒組分析,鑒定出許多未知的病毒序列,并發現健康人的腸道病毒組中以由烈性噬菌體組成的穩定核心為主;③ 鑒定出IBD特異性的腸道病毒組變化,克羅恩病患者的腸道病毒組中溫和型噬菌體的數量增加;④ IBD患者的腸道病毒組變化反映了腸道細菌組成的變化;⑤ 綜合細菌菌群及病毒組,可更好地區分健康人與IBD患者。

Whole-Virome Analysis Sheds Light on Viral Dark Matter in Inflammatory Bowel Disease
2019-11-19, doi: 10.1016/j.chom.2019.10.009

【主編評語】Cell Host and Microbe上發表的一項最新研究,對公開數據庫中的病毒組序列進行重新分析,鑒定出了IBD患者的腸道病毒組的特異性變化,并發現腸道病毒組的變化反映了腸道細菌的變化。

通過分析,研究人員發現健康人的腸道病毒組主要由烈性噬菌體組成,沒有出現可識別的溫和型噬菌體特征,而 IBD 患者中不存在健康人所帶有的核心病毒,且溫和型噬菌體的豐度顯著提高。

 

 

另外,研究還發現病毒組的變化可能與發炎的腸道環境有關,如活性氧會導致大量的原噬菌體進入溶菌循環,這可能造成細菌 α 多樣性和數量的降低。

 

不過與之前結果不同的是,該研究并未發現 IBD 患者的病毒豐富度與健康對照之間存在差異。這意味著可能在 IBD 患者中并不是增加了溫和型的噬菌體而是替代了原有的一些噬菌體。

 

實際上,微生物組研究一直存在著由于無法注釋而丟失大量信息的問題,而這一問題在病毒組上更為嚴峻。因此,當前大多數關于病毒組的研究其實只呈現了病毒的部分視圖,而非全局概覽。

 

而要解決“暗物質”問題,需要采用新的和改進的數據挖掘策略。一方面我們可以采取基于同源性的方法進行分析比較。而另一方面我們可能需要利用機器學習開發新的分類方法,并且還要輔以實驗,盡可能減少“暗物質”的比例。

 

比如 2 月 Science Advances 雜志上發表了一項使用隱馬爾可夫模型對 ssRNA 噬菌體宏轉錄組樣品預測的研究。該研究鑒定出了上萬個新的 ssRNA 噬菌體基因組序列,極大地豐富了人們對 ssRNA 多樣性的認識。

 

關于該研究《熱心腸日報》做過相關報道:

Science子刊:宏轉錄組數據中被忽視的ssRNA噬菌體序列

Science advances

[IF:12.804]

① 以ssRNA噬菌體蛋白為基礎,用隱馬爾科夫模型對ssRNA噬菌體宏轉錄組樣品預測;② 共鑒定15611條ssRNA基因組序列,編碼24419個蛋白,分為3種核心蛋白:MP(成熟蛋白)、CP(外殼蛋白)和RdRp(RNA依賴的RNA聚合酶),RdRp最保守;③ 1015條近于完整,即編碼全部三種核心蛋白,其排序或為MP-CP-RdRp,且未檢測到相關重組事件;④ 編碼至少兩種核心蛋白的2987條序列,可分為兩個不同的組;⑤ 系統發育分析表明,ssRNA噬菌體主要依RdRp和CP聚類。

Expansion of known ssRNA phage genomes: From tens to over a thousand
02-07, doi: 10.1126/sciadv.aay5981

【主編評語】噬菌體作為地球上數量最多的一種細菌病毒,人們對其種類的認識非常有限。傳統的用于分離鑒定噬菌體的方法,因其通量低且對特定噬菌體具有偏好性,難以滿足需要。而從微生物宏基因組/轉錄組數據中鑒定噬菌體序列則高效且全面得多。發表在Science advances上的一項研究,對已發表的微生物宏轉錄組數據進行ssRNA噬菌體基因組序列預測,鑒定了上萬個新的ssRNA噬菌體基因組序列,其中接近完整的有1015個。該研究將ssRNA噬菌體的數量由目前的十幾個擴展至了上千個,極大豐富了人們對于ssRNA多樣性的認識。

盡管我們描述了成千上萬種新型噬菌體的基因組序列,但是能夠被分離的卻少之又少,這是因為當前缺乏關于病毒的培養系統。

 

 

不過,最近出現的一些新技術可能能夠幫助我們解決這一難題。比如,最近發現的一些真核病毒就是依賴于原代分化培養系統,而這些系統的廣泛應用可能將幫助我們成功分離培養出更多真核病毒。

 

而在噬菌體方面,一個重大的挑戰是,許多作為噬菌體宿主的細菌本身無法使用標準細菌生長培養基進行培養,所以我們還要進一步改進細菌體外生長系統。

病毒是新療法的關鍵推動者?

 

可能很多人聽到病毒就覺得它們是邪惡的,但是對于生物技術人員而言,這些微小的生物體具有無與倫比的能力,經過數十億年的發展磨練,它們掌握了滲透和利用包括人類在內的各種生命系統的技能。

 

但是當前對包括噬菌體在內的病毒的研究很有限,實際上噬菌體的研究在整個生命研究領域里屬于很小眾的研究方向。

 

(更多關于噬菌體的介紹,推薦閱讀:馬迎飛:讓腸道噬菌體研究不再小眾,4大魅力深深吸引我!

 

而對病毒了解的局限性就造成我們不僅不能充分利用它們,也難以消滅它們。比如,此次新冠肺炎爆發之際,我們就沒有針對該病毒的特效藥物,只能不斷摸索有效的治療方案。

 

而想要獲得特效藥物或者相關疫苗,即便快馬加鞭,也需要數月至數年的時間去研發。

 

而關于腸道中的這些病毒,我們目前也不清楚它們究竟在發揮著什么樣的作用。但是可以肯定的一點是,這些病毒和細菌一樣,它們絕不是單純地有益于宿主或者有害于宿主。

 

 

不過,相信隨著病毒研究的增加,我們會更清楚地了解在不同情況下它們所發揮的作用——究竟是導致死亡和疾病,還是有助于宿主健康。

 

同時,隨著對病毒了解的不斷深入,它們也會變得越加令人印象深刻,因為,它們很有可能會成為新療法的關鍵推動者,為我們提供更多的可能性。

 

而且也只有加強對病毒的研究,才能夠讓我們以“毒”攻毒,變“毒”為寶。

 

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